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Aug 21, 2023

Blarcamesin von Anavex zur Behandlung von Alzheimer (AVXL)

Anastasiia Shavshyna/E+ via Getty Images Sig-1R-Agonisten wären ideale Medikamente

Anastasiia Shavshyna/E+ über Getty Images

Sig-1R-Agonisten wären ideale Arzneimittelkandidaten für die translationale Medizin, da die bekannten Liganden nur begrenzte Nebenwirkungen haben: Ihre modulatorische Wirkung setzt nur unter pathologischen Bedingungen ein … [Allerdings] wird die Anwendung von Sig-1R-Agonisten allein höchstwahrscheinlich nicht ausreichen die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen (Zitatquelle).

Der Entzündungsmediator Peroxynitrit kann bei übermäßiger Bildung Zellen schädigen, indem es Zellbestandteile oxidiert und nitriert. Die Verteidigung gegen diese reaktive Spezies kann auf der Ebene der Verhinderung der Bildung von Peroxynitrit, auf der Ebene des Abfangens oder auf der Ebene der Reparatur von durch Peroxynitrit verursachten Schäden erfolgen (Quelle des Zitats).

Ich habe die Wirkungen der Sigma-1-Rezeptor-Agonisten Anavex's (NASDAQ:AVXL) 2-73/Blarcamesin und Aricept/Donepezil in einem früheren Artikel (und dem neuesten Artikel) verglichen. In diesem Artikel werde ich Blarcamesin auch mit einem anderen (wahrscheinlichen) Sigma-1-Rezeptor-Agonisten vergleichen: dem Isochinolin-Alkaloid Galantamin. Der Vergleich sollte die gemeinsame Rolle klären, die Sigma-1-Rezeptoren und direkte Antioxidantien bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit spielen.

Blarcamesin ist möglicherweise ein besseres Antioxidans als Aricept und Galantamin, was erklären könnte, warum es dazu beiträgt, die Alzheimer-Krankheit im Frühstadium über längere Zeiträume nahezu zu stabilisieren. Wenn die FDA eine beschleunigte Zulassung erteilt (die den Verkauf des Arzneimittels während einer Bestätigungsstudie ermöglicht), dürfte der Wert der AVXL-Aktie erheblich steigen.

Als Sigma-1-Rezeptor-Agonisten begrenzen Blarcamesin, Aricept und Galantamin von Anavex die Bildung von Peroxynitrit. Blarcamesin, Aricept und Galantamin können auch Oxidationsmittel (wie Peroxynitrit) abfangen, aber die Beweise dafür sind derzeit noch nicht schlüssig. Aricept ist in therapeutischen Dosen möglicherweise kein wirksames Antioxidans. Die antioxidative Wirkung von Galantamin kann teilweise durch die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren ausgeglichen werden. Der Beweis, dass Blarcamesin ein Antioxidans ist, ist weitgehend indirekt. Weitere Studien zu den potenziellen antioxidativen Kapazitäten jedes einzelnen sind erforderlich.

Sigma-1-Rezeptor-Agonisten allein verlangsamen die leichte Alzheimer-Krankheit für etwa ein Jahr. Die folgenden Ergebnisse sind nach Anpassung an verschiedene Ausgangswerte nahezu identisch (der erwartete Placebo-Rückgang bei einem Mini-Mental-State-Examination-Wert von 21 beträgt etwa 2,3 Punkte nach einem Jahr).

Galantamin (280 Patienten nach einem Jahr)

Aricept/Donepezil (492 Patienten nach einem Jahr)

Anavex 2-73/Blarcamesin (in der höchsten Dosis: 9 Patienten nach 57 Wochen; ungefähre Berechnung)

Sigma-1-Rezeptor-Agonisten sind bei Patienten mit Defiziten an Sigma-1-Rezeptoren (entweder niedrige Spiegel oder niedrige Aktivität) weniger wirksam oder unwirksam. Sie verlangsamen nur das Fortschreiten einer leichten Alzheimer-Krankheit. Und sie haben fast keine Wirkung auf die mittelschwere bis schwere Alzheimer-Krankheit (wie später besprochen wird).

Was den zweiten Punkt betrifft, so stoppen Sigma-1-Rezeptor-Agonisten die Freisetzung von intrazellulärem Kalzium, das zu oxidativem Stress beiträgt, nicht vollständig und sie hemmen nicht die Produktion von Diacylglycerin, das ebenfalls zu oxidativem Stress beiträgt (siehe Tabelle unten).

Signalweg in der frühen Alzheimer-Krankheit (Wissenschaftliche Signalübertragung)

GPCR: G-Protein-gekoppelter Rezeptor

rTK: Rezeptor-Tyrosinkinase

PLC: Phospholipase C

PIP2: Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat

IP3: Inositol-1,4,5-triphosphat

ER: Endoplasmatisches Retikulum

Ca+2: Calciumion

DAG: Diacylglycerin

Bei leichter Alzheimer-Krankheit muss ein Sigma-1-Rezeptor-Agonist auch ein starkes Antioxidans sein oder mit einem starken Antioxidans kombiniert werden, um die Krankheit über längere Zeiträume zu stabilisieren oder nahezu zu stabilisieren. Je stärker das Antioxidans ist, desto besser sind die Ergebnisse. Blarcamesin und Panax-Ginseng können beispielsweise dazu beitragen, oxidativen und nitrostativen Stress zu reduzieren und umzukehren, indem sie Wasserstoffperoxid (zu Beginn der Krankheit) und Peroxynitrit abfangen. Blarcamesin ist ein Tetrahydrofuran-Derivat und Tetrahydrofurane scheinen hervorragende Wasserstoff- und Elektronendonoren zu sein, was zur Erreichung des oben genannten Ziels erforderlich ist. Die Denitrierung und/oder die Umkehrung der Oxidation führt zu einem Anstieg kritischer Neurotransmitter bei der Alzheimer-Krankheit (einschließlich derjenigen, die für den Zugriff auf das Kurzzeitgedächtnis, den Schlaf, die Aufmerksamkeit, die soziale Anerkennung und eine ausgeglichene Stimmung benötigt werden) und führt zu einer teilweisen Regeneration von Neuronen und das verringerte Absterben von Neuronen.

Dreijährige Studien scheinen den Wert des Sigma-1-Rezeptor-Agonisten/Antioxidans-Ansatzes zur Behandlung der leichten Alzheimer-Krankheit zu bestätigen. Man sollte beachten, dass es in den Galantamin- und Donepezil-Studien eine hohe Abbrecherquote gab, was möglicherweise die Anzahl der Teilnehmer mit Sigma-1-Rezeptorvarianten verringert hat und nur sehr wenige Personen mit einer Sigma-1-Rezeptorvariante die Anavex-Phase-2a-Studie abgeschlossen haben, so die Die Ergebnisse in der Allgemeinbevölkerung sind möglicherweise nicht so gut.

Bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung und leichter Alzheimer-Krankheit, die keine Sigma-1-Rezeptor- und Catechol-o-Methyltransferase-Genvarianten hatten, führte Blarcamesin in der höchsten Konzentration nach 57 Wochen zu einer Verbesserung der MMSE-Werte um 2 Punkte und nach 57 Wochen zu einer Verbesserung um drei Punkte MMSE-Ergebnisse nach 70 Wochen. Bei acht Patienten mit hohen Konzentrationen (von denen die meisten, aber nicht alle der obigen Beschreibung entsprachen) betrug der Rückgang etwa 1 Punkt nach 148 Wochen (von einem Ausgangswert von etwa 21). Im Fall von Aricept betrug der Rückgang der MMSE-Werte nach drei Jahren 3,8 Punkte (von einem Ausgangswert von 22). Für Galantamin betrug der Rückgang der MMSE-Werte nach drei Jahren 2,6 Punkte (von einem Ausgangswert von 23,17).

Durch die Kombination der Funktionen eines Sigma-1-Rezeptor-Agonisten und eines Peroxynitrit-Fängers scheint Blarcamesin bei Patienten mit funktionierendem Sigma-1-Rezeptor die leichte Alzheimer-Krankheit für mindestens 148 Wochen nahezu zu stabilisieren.

Im Vergleich dazu führte Panax Ginseng, der die Phospholipase-C-Aktivität hemmt und ein Peroxynitrit-Fänger ist, bei der höheren Dosis bei Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit nach 96 Wochen zu einer Verbesserung um 2,6 Punkte (21,4 bis 24) (klinische Studie). Wichtig ist, dass diese Verbesserung unabhängig vom Sigma-1-Genstatus auftrat.

Sigma-1-Rezeptoren haben bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit kaum oder gar keine Wirkung, da einige der Rezeptoren und Enzyme, die am Beginn und am anfänglichen Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind, durch Oxidation und Nitrierung geschädigt werden. Die Nitrierung der Proteinkinase C beispielsweise hebt die Wirkung von Sigma-1-Rezeptor-Agonisten bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit weitgehend auf. Trotz der Inaktivierung der Proteinkinase C bleibt der NMDA-Rezeptor zumindest für einige Zeit aufgrund hoher Glutamatspiegel (verursacht durch die Peroxynitrit-vermittelte Deaktivierung von Glutamattransportern) überaktiviert.

Pathways der Alzheimer-Krankheit (Grenzen in der zellulären Neurowissenschaft)

Wichtige Akronyme

PKC: Proteinkinase C

mGluR: metabotroper Glutamatrezeptor (ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor)

NMDAR: N-Methyl-D-Asparat-Rezeptor (ein ionotroper Glutamatrezeptor)

ONOO-: Peroxynitrit

GSH: Glutathion

Ginseng kann helfen, den Glutamattransport zu verbessern. Es kann auch die Peroxynitritbildung nach einer NMDA-Überaktivierung durch Hemmung des Kernfaktors Kappa B hemmen und Peroxynitrit abfangen. Teilweise aufgrund dieser Wirkungen kann Panax Ginseng die mittelschwere Alzheimer-Krankheit für mindestens ein Jahr stabilisieren.

Kräuter plus konventionelle Therapie zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit (BMC Komplementär- und Alternativmedizin)

Die Alzheimer-Krankheit ist wie ein verstopftes Waschbecken. Wenn Sie den Wasserhahn zudrehen, verlangsamt sich das Füllen des Spülbeckens. Wenn Sie jedoch den Wasserhahn zudrehen und einen Teil des Wassers entnehmen, können Sie den Wasserstand im Spülbecken stabilisieren. Zu Beginn der Alzheimer-Krankheit und bei Patienten mit der „richtigen“ genetischen Ausstattung hemmen Sigma-1-Rezeptor-Agonisten oxidativen und nitrostativen Stress, Neuroinflammation, mitochondriale Dysfunktion, synaptische Dysfunktion und den Tod von Neuronen (d. h. sie drehen den Hahn zu), aber sie kann das Fortschreiten der Krankheit nur dann stoppen oder nahezu stoppen, wenn es mit Verbindungen kombiniert wird, die auch einen Teil des durch Peroxynitrit verursachten Schadens abfangen und umkehren (dh das Wasser retten). Blarcamesin kommt diesem Ziel möglicherweise näher als Aricept und Galantamin, da es möglicherweise ein wirksameres Antioxidans ist als beide. Da Panax Ginseng weiter stromaufwärts und stromabwärts als Blarcamesin wirkt, kann es Menschen ohne funktionierenden Sigma-1-Rezeptor und Menschen mit mittelschwerer Alzheimer-Krankheit zumindest für eine Weile helfen.

Wenn die 50-mg-Gruppenzahlen in den klinischen Phase-2b/3-Studien von Anavex mit den hohen Konzentrationszahlen in der Phase-2a-Studie übereinstimmen, wird die FDA wahrscheinlich eine beschleunigte Zulassung für Blarcamesin zur Behandlung der leichten Alzheimer-Krankheit bei Personen mit funktionierenden Sigma-1-Rezeptoren erteilen . Eine beschleunigte Zulassung würde es Anavex ermöglichen, Blarcamesin zu verkaufen, während eine bestätigende klinische Phase-4-Studie durchgeführt wird. Selbst unter Berücksichtigung der Skepsis, die in der Vergangenheit auf insgesamt positive Ergebnisse folgte, dürfte der Aktienwert von Anavex nach einer solchen Entscheidung deutlich steigen. Wenn Anavex jedoch eine größere (und vielleicht längere) klinische Phase-3-Studie durchführen muss, um die FDA-Zulassung zu erhalten, würde das den Aktienwert des Unternehmens ernsthaft beeinträchtigen (obwohl das Unternehmen derzeit über die Ressourcen verfügt, eine solche Studie abzuschließen). Die FDA-Zulassung eines Anavex-Präparats für eine andere neurologische Erkrankung (z. B. das pädiatrische Rett-Syndrom) würde den Schlag etwas abmildern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Anavex trotz der langsamen Veröffentlichung von Daten möglicherweise die bisher beste Investitionsmöglichkeit und die beste Arzneimittelhoffnung für die nahezu langfristige Stabilisierung der leichten Alzheimer-Krankheit bei Patienten mit funktionierenden Sigma-1-Rezeptoren bietet.

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